Redefina seu relógio circadiano com SR9009 e SR9011

O relógio circadiano controla diversas funções fisiológicas, como metabolismo, proliferação celular e inflamação. Agora, escrevendo na Nature , Sulli et al . relatam que o direcionamento farmacológico dos componentes do relógio circadiano REV-ERBα (também conhecido como NR1D1) e REV-ERBβ (também conhecido como NR1D2), que são receptores hormonais nucleares que reprimem várias vias envolvidas na tumorigênese, pode ser uma nova estratégia anticâncer.

Dois agonistas REV-ERB recentemente desenvolvidos, SR9009 e SR9011, demonstraram atividade na redução da obesidade em modelo de camundongo através de alterações na expressão de enzimas envolvidas no metabolismo e transporte de ácidos graxos. Estas observações levaram Sulli et al . investigar se o aumento da função repressiva dos REV-ERBs também poderia reprimir a expressão de genes ativados de forma aberrante em células cancerígenas. “As células cancerosas prosperam com uma homeostase metabólica alterada”, explica Satchidananda Panda, principal autor do estudo, “portanto, a reativação de um componente do relógio circadiano pode ser uma nova abordagem para privar as células cancerígenas de um estado metabólico que alimenta o crescimento do tumor”.

SR9009 e SR9011 induziram apoptose em uma variedade de linhas celulares de câncer que incluem melanoma, leucemia, câncer de cérebro, mama e cólon, e em células dirigidas por diferentes oncogenes, incluindo HRAS , KRAS , BRAF , CTNNB1 (que codifica β-catenina) ou por PTEN deficiência, com pouca toxicidade para células normais. Esta seletividade sugeriu que SR9009 e SR9011 podem afetar processos específicos para a sobrevivência de células cancerígenas, como autofagia e de novolipogênese, que são fortemente reguladas pelos REV-ERBs. “Independentemente de onde ou como o cancro começou, todas as células cancerígenas precisam de mais nutrientes e mais materiais reciclados para construir novas células”, diz Panda. De facto, o tratamento destas linhas celulares com SR9009 ou SR9011 reduziu o número de autofagossomas e aumentou a acumulação de lisossomas e p62 (uma proteína degradada por autofagia). Também reduziu a expressão das enzimas lipogênicas sintase de ácidos graxos (FAS) e estearoil-CoA dessaturase 1 (SCD1).

Em seguida, aproveitando o fato de que o SR9009 pode atravessar a barreira hematoencefálica e avaliar se a ativação de REV-ERBs pode ser uma abordagem terapêutica, os autores testaram o SR9009 in vivo , em dois modelos de glioblastoma em camundongos. O SR9009 reduziu o crescimento do glioblastoma, desencadeou a apoptose e regulou negativamente a expressão dos genes da autofagia. A eficácia do SR9009 foi semelhante à da temozolomida, que é o tratamento padrão atual para o glioblastoma, embora não apresentasse toxicidade.

Este estudo indica que o desenvolvimento de medicamentos direcionados ao relógio circadiano pode fornecer ferramentas eficazes para o tratamento do cancro e levanta a possibilidade de desenvolvimento de medicamentos para manipular os relógios biológicos para o tratamento não só do cancro, mas de outras doenças que possam estar relacionadas com a perturbação do ritmo circadiano.