Introdução

A premissa por trás da terapia de reposição de testosterona com microdosagem (TRT) é bastante simples; está usando a dose mínima eficaz, da maneira mais eficaz, para alcançar o resultado desejado que, neste caso, é níveis de andrógeno masculino estáveis.

Nosso TRT padrão-ouro são injeções subcutâneas diárias de Cipionato de Testosterona (ou Enantato) e Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG). Embora sejamos uma clínica privada e, portanto, talvez não tão restritas em nossa escolha de tratamento quanto o NHS, estamos muito satisfeitos por ter acordos de cuidados compartilhados com um número crescente de médicos de clínica geral e consultores do NHS, que concordaram em prescrever a medicação de testosterona de seus pacientes e apoiar o seu tratamento através do NHS, valorizando a importância do bem-estar diário e da saúde a longo prazo dos seus doentes.

Embora o Cipionato de Testosterona seja mais adequado para injeções subcutâneas e clinicamente nossa primeira escolha de éster de testosterona (algo discutido mais adiante neste artigo ), de uma perspectiva de meia-vida, Cipionato e Enantato são intercambiáveis. No entanto, isso não significa que seja impossível atingir níveis estáveis ​​com outros ésteres de testosterona. Pelo contrário, também tivemos resultados positivos com pacientes em uso de Undecanoato de Testosterona, com a diferença de que usamos uma microdose mais frequente para obter estabilidade.

As recomendações atuais de prescrição para as preparações de testosterona disponíveis estão desatualizadas, com o NHS adotando uma abordagem de tamanho único para TRT na maioria dos casos. Ao optar por prescrever fora das diretrizes do fabricante (fora de licença) e, em vez disso, microdosar testosterona, vemos menos efeitos colaterais porque estamos evitando os picos e vales que geralmente são inevitáveis ​​com outros regimes de tratamento. Sem surpresa, seu corpo não tem outra opção a não ser reagir de acordo com o nível atual de testosterona em seu corpo. Através da aplicação de princípios farmacocinéticos básicos, juntamente com as pesquisas atualmente disponíveis, pretendemos demonstrar porque descobrimos que a microdosagem é a forma mais eficaz de alcançar o equilíbrio hormonal, sem flutuações.

Apesar de haver diretrizes britânicas , europeias e internacionais para ajudar os médicos a diagnosticar e gerenciar a deficiência de testosterona (DT), ainda parece haver uma forte resistência à mudança na comunidade médica. No passado, fomos veementemente desafiados por endocrinologistas do NHS, especificamente aquele que também é embaixador de mídia da Endocrinology Society e GMC Expert, algo que discuti mais em ‘ TRT – Best Practice’. As razões para tal resistência são multifatoriais, no entanto, estamos determinados a continuar a afetar uma mudança positiva na forma como a deficiência de testosterona (TD) é percebida e tratada no sistema de saúde do Reino Unido. Deve haver uma razão pela qual os homens viajam para nossa clínica de todo o Reino Unido, Europa e outros locais em todo o mundo. Acreditamos que a transparência é parte integrante da confiança, e nossos resultados falam por si.

Classicamente, os homens se apresentam à nossa clínica com uma infinidade de sintomas. Normalmente, há um elemento de discórdia mental (variando de menor a grave), letargia problemática, um declínio na função cognitiva frequentemente descrito como “nevoeiro cerebral” e baixa libido. Os sinais quantitativos como disfunção erétil, perda de massa muscular magra e aumento da adiposidade também são importantes, mas a maioria dos homens está simplesmente buscando uma aparência de normalidade.

Deve-se notar que nunca defendemos níveis elevados e anormais de testosterona. O objetivo principal da testosterona é, sem dúvida, ajudar a facilitar o crescimento e o reparo; para se recuperar do dia e se preparar para amanhã. É importante perceber que todos os hormônios são dependentes, seja uma relação direta ou indireta, eles não são independentes. Um excesso de qualquer hormônio tem um efeito cascata em outros parâmetros fisiológicos. Muitas vezes, reduzi os níveis “ótimos” da autopercepção de um paciente, para que eles relatassem que sua ansiedade se acalmou e que sua libido melhorou.

Também é importante entender a produção natural de testosterona dentro do corpo e o papel da testosterona e seus metabólitos, ou seja, diidrotestosterona (DHT) e estradiol (E2), no bem-estar físico e psicológico a longo prazo. Para afetar uma mudança sustentável, devemos primeiro tentar imitar a fisiologia natural com TRT, reconhecendo que a testosterona serve apenas como base para ajudar a facilitar as funções corporais. Não apenas precisamos adotar uma abordagem personalizada para o cuidado centrado no paciente, precisamos reconhecer a necessidade de uma abordagem holística da medicina. O TRT não reverterá os sintomas negativos que o paciente está experimentando se não o apoiarmos em outros aspectos de sua vida. Os hormônios não sabem que dia da semana é, ou a que distância você está da sua próxima dose de testosterona,O Sistema Endócrino & Sono ‘ .

Apresentaremos agora um breve histórico da farmacocinética, antes de demonstrar como pode ser o ambiente cotidiano em diferentes protocolos de tratamento. Não tenha a ilusão de que este é um guia sobre “Como prescrever TRT”, existem inúmeras complexidades para alcançar e manter o equilíbrio hormonal que devem ser levados em consideração e revisados ​​regularmente. Estes incluem parâmetros fisiológicos, composição corporal, requisitos pessoais e assim por diante. Seu protocolo de TRT deve estar SEMPRE sob a supervisão e orientação de um médico especializado em TRT.

Farmacocinética

Farmacocinética, o nome vem do grego antigo; pharmakon “droga” e kinetikos “mover ou colocar em movimento”. É o estudo de como um organismo afeta uma droga. No caso de você e eu, podemos descrevê-lo como o movimento de um medicamento que nos foi prescrito, para dentro, através e para fora do nosso corpo, e o tempo de sua absorção, biodisponibilidade, distribuição, metabolismo e excreção. Realizamos essas etapas de maneira e ritmo diferentes devido aos nossos diferentes perfis genéticos e diferenças ambientais. Essas diferenças podem ajudar a explicar por que você pode conhecer um amigo que pode beber sem parar e ficar bem, mas você toma uma taça de vinho e se foi.

A quantidade de testosterona que você pode liberar em resposta a uma dose em bolus de undecanoato de testosterona versus outro indivíduo do sexo masculino varia com base em vários fatores. Isso inclui a clivagem do éster (hidrólise do éster para clivá-lo da molécula de testosterona; a etapa de liberação), taxa de absorção de testosterona, quanta globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) existe e vários outros fatores. Mas não podemos saber essas coisas até que as tenhamos testado. Então, precisamos saber como o corpo da maioria das pessoas processará a droga, em média. Podemos então aplicar a farmacocinética à população média para obter uma ideia de como uma pessoa deve responder a um medicamento, fazendo ajustes no indivíduo conforme necessário para alcançar as respostas esperadas ou desejadas.

Os modelos existem para simplificar a conceituação dos vários processos que ocorrem em seu corpo e sua interação com uma substância química. Por exemplo, os modelos monocompartimentais e os dois modelos compartimentais são modelos que são comumente divididos em 5 compartimentos (fases), dados da seguinte forma ¹ :

1. Liberação – Processo de liberação de um medicamento de sua formulação farmacêutica
2. Absorção – O processo da substância que entra na circulação sanguínea
3. Distribuição – A dispersão da substância pelos fluidos e tecidos do corpo
4. Metabolismo – A transformação ou inativação da substância pelo organismo de compostos originais para metabólitos filhos, ou seja, conversão de etanol de álcool em acetil-CoA no fígado
5. Excreção – A remoção da substância do corpo

Usando técnicas de modelagem matemática para prever a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de substâncias químicas sintéticas ou naturais em nossos corpos, podemos criar modelos farmacocinéticos. Muitas vezes, a saída será em formato de gráfico, pois mostramos o que o corpo está fazendo com uma droga ao longo do tempo.

Reconhecemos que a matemática não é o forte de todos, mas existem algumas métricas farmacocinéticas importantes que queremos apresentar a você, todas dentro do escopo deste artigo. Isso inclui os seguintes ² :

• Dose – A quantidade de droga administrada, indicada pelo símbolo D
• Intervalo de Dosagem – O tempo entre as administrações das doses do medicamento, indicado pelo símbolo T
• C _max – A concentração plasmática máxima de um medicamento após a administração
• t _max – O tempo que leva para atingir C _max
• C _min – A concentração mais baixa (vale) que um medicamento atinge antes da próxima dose ser administrada
• Volume de Distribuição – O volume em que um medicamento é distribuído (varia) indicado pelo símbolo V _d – calculado pela Dose dividida pela concentração inicial
• Concentração – A quantidade de droga em um determinado volume (geralmente plasma no caso de humanos) denotada pelo símbolo C ₀ ,C _ss– calculada pela Dose dividida pelo volume de distribuição
• Constante da Taxa de Eliminação – A taxa na qual uma droga é removida do corpo dada _como ke
• Meia-vida de eliminação – O tempo necessário para a concentração de um fármaco atingir metade do seu valor original – calculado pelo logaritmo natural (2) dividido pela constante da taxa de eliminação
• Depuração – O volume de plasma depurado de uma droga por unidade de tempo, dado pelo símbolo CL
• Biodisponibilidade – A fração disponível sistematicamente de um medicamento dado pelo símbolo f

Cada droga terá sua própria Cmax e uma _constantede taxa de eliminação diferente, portanto, uma meia-vida de eliminação diferente. Isso também é verdade para a testosterona e seus diferentes compostos, de diferentes drogas injetáveis ​​de éster, géis e muito mais. Em farmacocinética, é bem considerado que haverá um ponto em que a quantidade de droga consumida para dentro é a mesma que a quantidade de droga retirada do sistema (você), que chamamos de “estado estacionário”. Queremos alcançar um estado estacionário para evitar grandes flutuações nos níveis (embora alguma margem de manobra para imitar o padrão diurno natural da liberação de testosterona não seja uma má ideia). Isso geralmente leva entre 5 a 6 meias-vidas para a maioria dos medicamentos à medida que aumentamos a concentração de um medicamento ³. Isso, obviamente, depende do método de preparação da droga e sua meia-vida. Por exemplo, a Testosterona administrada por via bucal (oral) geralmente causa um pico nos níveis de Testosterona dentro de 10-12 horas após a administração inicial e atinge o estado de equilíbrio em 24 horas ⁴ . Mas isso diminuirá posteriormente logo em seguida, e são necessárias mais administrações da droga para atingir estados de equilíbrio suficientes.

Com algumas matemáticas farmacocinéticas simples e algumas propriedades farmacocinéticas de um medicamento de um grupo populacional de estudo, podemos prever coisas como a liberação diária de um medicamento, em média. Obviamente, isso é apenas uma previsão, e os indivíduos terão respostas variadas devido aos motivos mencionados acima. No entanto, serve como uma maneira inestimável de demonstrar quais protocolos e medicamentos melhor se adequam a uma pessoa. Podemos plotar todas essas informações em um gráfico por meios computacionais com alguma álgebra linear.

Isso é exatamente o que temos feito, para diferentes protocolos usados ​​em diferentes práticas, incluindo a nossa.

Protocolos diferentes têm resultados de aparência diferentes

De fato, diferentes protocolos terão resultados muito diferentes. Podemos visualizar isso imediatamente com gráficos preditivos derivados de modelos farmacocinéticos. Como um pequeno prefácio, esses gráficos são feitos computacionalmente pela The Men’s Health Clinic, criados usando Python 3.8, alguns módulos, algumas farmacocinéticas e muita matemática. Os resultados reais de diferentes protocolos podem variar muito com base em diferenças multifatoriais individuais, e só podemos explicar isso. No entanto, esses gráficos de modelo preditivo servem como bons pontos de partida e nos dão uma visão muito boa de como diferentes protocolos podem, em média, parecer na vida real.

Dividimos isso em diferentes protocolos por setor, incluindo o NHS. Então, sem mais delongas, vamos começar com o NHS.

Qual tipo de ester é melhor para fazer Reposição Hormonal de Testosterona em Homens? Gel ou Injetavel?

Qual a melhor Frequência nas aplicações de testosterona, diaria ou semanal?

Protocolos do NHS – De acordo com a BNF

O NHS prescreve predominantemente 4 tipos diferentes de protocolos, que incluem Undecanoato de Testosterona (Nebido), Gel de Testosterona (Testogel/Tostran), Sustanon e Enantato de Testosterona.

Undecanoato de testosterona (1000mg/4mL) também conhecido como Nebido®

Dose inicial de 1000mg, com segunda dose de carga administrada em seis semanas. Os níveis de testosterona são então medidos após mais 12 semanas e os intervalos de injeção são ajustados de acordo com o exame de sangue.

Aqui está como será um exemplo de gráfico de liberação diária de testosterona para uma dose inicial de 1000mg, com uma dose de carga de 1000mg em seis semanas e, em seguida, injeções de 1000mg a cada 8-12 semanas sob o NHS (clique nos gráficos para ver em tamanho real). versões):

Figura 1 – Liberação diária aproximada de testosterona usando Nebido na dose de 1000mg a cada 12 semanas

Como podemos ver, há grandes oscilações na liberação diária ao longo do tempo, com o C _min se tornando bastante baixo no decorrer do ano. Pode-se experimentar vários problemas com esse protocolo, incluindo flutuações óbvias na testosterona, E2 descontrolado e hematócrito elevado (HCT).

Isso não quer dizer que Nebido não seja eficaz, nem que tal padrão de dosagem não tenha impactos benéficos. Muito pelo contrário, pois há de fato uma melhora na saúde mental e na qualidade de vida ao tratar homens com hipogonadismo via Nebido, como mostram Tong et al., 2012 ⁵e isso foi com injeções de 1000mg sendo administradas nas semanas 0,6,18,30 e 42. Entre todos os participantes, os níveis de testosterona aumentaram significativamente para uma média de 25 nmol/L na semana 48, mas isso levou tempo. Na semana 18, a Testosterona Total ainda estava em torno de 15 nmol/L e, sem surpresa, o hematócrito aumentou significativamente, perto de estar fora da faixa superior para homens. Estudos à parte, clinicamente notamos pacientes que se queixaram de protocolos anteriores do Nebido. Os próprios fabricantes do Nebido (Bayer) recomendam intervalos de injeção de 10 a 14 semanas, com dose inicial em bolus de 6 semanas. Se alguém perder uma injeção por algumas semanas, pode haver consequências drásticas, e acompanhar esses longos períodos de tempo pode ser difícil para alguns pacientes. Além disso, cada paciente terá uma taxa de metabolismo ligeiramente diferente para a droga e, portanto, a maneira como eles respondem, por isso a microdosagem funciona. Ele preenche as lacunas causadas pelos períodos de espera entre as injeções, evitando grandes picos e vales.

Testogel® _

40,5mg aplicado uma vez por dia, normalmente de manhã. Os ajustes podem ser feitos em incrementos de 20,25mg, até um máximo de 81mg por dia. Para notar, uma bomba fornece 1,25 ml de gel que contém 20,25 mg de testosterona. Nota – Tostran também pode ser prescrito pelo NHS, é uma dosagem diferente do Testogel (0,5 g gel = 10 mg de testosterona), mas os mesmos princípios farmacocinéticos se aplicam.

A liberação de testosterona por dia ficaria assim em um protocolo de 40mg por dia durante um mês:

Figura 2 – Liberação diária aproximada de testosterona usando gel de testosterona a 40mg todos os dias

Aqui está a dose máxima:

Figura 3 – Liberação diária aproximada de testosterona usando gel de testosterona a 81mg todos os dias

Como você pode ver, há uma queda acentuada no final do dia, não muito longe de uma linha de base de 0. A realidade será diferente devido à taxa de absorção da pele para a corrente sanguínea, e alguns indivíduos absorverão o gel melhor do que outros. Isso pode levar a níveis instáveis ​​e problemas associados ao HCT, bem como o humor e os níveis gerais de energia em declínio no final do dia. Idealmente, deve-se dividir a dose e aplicar o gel duas vezes por dia, desde que a absorção ideal do gel seja alcançada. Isso não quer dizer que o gel de testosterona não funcione, já foi demonstrado em estudos que funciona para homens hipogonádicos ⁶ , mas basta dizer que não é o ideal.

Sustanon® _

A preparação de 250mg de Sustanon é geralmente administrada em doses de 1mL a cada três semanas e depois ajustada de acordo com a resposta.

É assim que os diferentes ésteres se parecem, durante um período de seis meses:

Figura 4 – Liberação diária aproximada de Testosterona a 250mg de Sustanon a cada 3 semanas com cada éster destacado na legenda

A combinação dos ésteres para obter uma média dará isso:

Figura 5 – Liberação média diária aproximada de Testosterona usando Sustanon em 250mg a cada 3 semanas

Os picos e vales são claramente significativos e levaria um tempo considerável para o éster decanoato atingir níveis estáveis. Sabe-se também que isso causa níveis suprafisiológicos de Testosterona, que posteriormente declinam muito rapidamente e podem levar a policitemia, sensação de emoções “montanha-russa” e outros problemas ⁷ .

Enantato de testosterona

250mg administrados a cada duas a três semanas, com uma dose de manutenção de 250mg administrada a cada três a seis semanas depois.

Com uma dose inicial de 250mg, seguida de 250mg na semana 2 e depois a cada três semanas com 250mg, veremos isso:

Figura 6 – Liberação diária aproximada de Testosterona a 250mg de TE a cada 3 semanas

Como podemos ver, o período de carga inicial não ajuda muito a longo prazo e causa níveis ainda maiores de níveis suprafisiológicos de testosterona do que o Sustanon, seguido por grandes diminuições subsequentes. Um intervalo de seis semanas se parece com isso com a mesma fase de carregamento:

Figura 7 – Liberação diária aproximada de Testosterona a 250mg de TE a cada 6 semanas

Isso leva a períodos significativamente mais longos de baixa testosterona; isso provavelmente aumentará o risco de policitemia e causará uma montanha-russa de emoções. Isso está longe do ideal e, em nossa opinião, esse método de prescrição de enantato de testosterona deve parar imediatamente.

Protocolos Clínicos Privados Comuns de TRT

A prática privada permite que o médico prescritor ofereça uma abordagem mais personalizada ao atendimento, aprimorando a experiência do paciente. Felizmente, a prática privada é mais do que simplesmente um serviço rápido para o tratamento e uma boa xícara de café na chegada a uma clínica de pelúcia! Os protocolos do NHS são seguros, mas tendem a não permitir a prescrição fora das diretrizes. No entanto, é possível prescrever medicamentos de forma ‘off-label’. Isso significa simplesmente que o medicamento está sendo usado de uma forma diferente daquela descrita na licença do produto, que é aprovada pela Autoridade Reguladora de Medicamentos (MHRA). É até possível prescrever medicamentos para uma finalidade pretendida quando não há licença do produto, como o Creme de Testosterona Transescrotal, mas isso deve ser feito com extrema cautela. O clínico prescritor deve ter conhecimento e experiência suficientes para prescrever os referidos medicamentos, e ter tornado o paciente totalmente ciente do motivo pelo qual ele prescreveu medicamentos dessa maneira e garantiu que está satisfeito com essa metodologia. “Primum non nocere.” No setor médico privado, as práticas variam muito, desde clínicas médicas até provedores online, geralmente tendendo a protocolos de frequência aumentada para ajudar a alcançar níveis farmacológicos mais estáveis. Embora longe de ser perfeito, isso geralmente leva a melhores resultados do que os protocolos tradicionais do NHS. Vamos examiná-lo com mais detalhes. e conscientizou o paciente sobre o motivo pelo qual ele prescreveu medicamentos dessa maneira e garantiu que ele estivesse satisfeito com essa metodologia. “Primum non nocere.” No setor médico privado, as práticas variam muito, desde clínicas médicas até provedores online, geralmente tendendo a protocolos de frequência aumentada para ajudar a alcançar níveis farmacológicos mais estáveis. Embora longe de ser perfeito, isso geralmente leva a melhores resultados do que os protocolos tradicionais do NHS. Vamos examiná-lo com mais detalhes. e conscientizou o paciente sobre o motivo pelo qual ele prescreveu medicamentos dessa maneira e garantiu que ele estivesse satisfeito com essa metodologia. “Primum non nocere.” No setor médico privado, as práticas variam muito, desde clínicas médicas até provedores online, geralmente tendendo a protocolos de frequência aumentada para ajudar a alcançar níveis farmacológicos mais estáveis. Embora longe de ser perfeito, isso geralmente leva a melhores resultados do que os protocolos tradicionais do NHS. Vamos examiná-lo com mais detalhes.

Sustanon® _

125mg administrados a cada cinco dias por meio de injeção intramuscular profunda (IM). É importante notar que uma injeção intramuscular profunda geralmente levará a uma taxa de absorção mais rápida, mas também a um declínio subsequente mais rápido nos níveis de testosterona.

Para cada éster individual, esta é a aparência da liberação diária:

Figura 8 – Liberação diária aproximada de Testosterona em 125mg Sustanon a cada 5 dias com cada éster destacado na legenda

E integrando o gráfico para um release médio, obtemos isso:

Figura 9 – Liberação média diária aproximada de Testosterona em 125mg de Sustanon a cada 5 dias

Isso é muito melhor do que os protocolos prescritos pelo NHS e, apesar de ainda ver grandes picos e vales, pode-se esperar menos problemas com um protocolo prescrito como este, bem como melhores resultados em ensaios bioquímicos, bem-estar mental no dia a dia, níveis de energia , resolução dos sintomas e uma qualidade de vida geralmente melhorada.

Enantato de testosterona

50mg administrados a cada 3,5 dias por meio de injeção IM superficial.

Figura 10 – Liberação média diária aproximada de Testosterona a 50mg de TE a cada 3,5 dias

Como podemos ver, níveis mais estáveis ​​são alcançados com diferenças menores entre os picos e vales. Ainda assim, a diferença entre os picos e os vales pode ser reduzida ainda mais, o que acaba levando a melhores resultados dos pacientes.

Creme de testosterona trans-escrotal (100mg)

Creme aplicado a cada 12 horas.

A aplicação trans-escrotal de creme de testosterona está se tornando cada vez mais popular. A pele escrotal tem, de fato, o estrato córneo mais fino (camada externa da pele) e alta permeabilidade aos esteróides, minimizando o risco de transferência passiva para outros ⁸ . Embora isso eleve significativamente o DHT devido ao aumento das concentrações da enzima 5α-redutase nos testículos. Estudos mostram geralmente bons níveis de sucesso com este método, como mostrado por Lyer et al., 2017 na figura abaixo para aplicação de 50mg, 25mg e 12,5mg:

Figura 11 – Administração de creme trans-escrotal em diferentes doses e Testosterona Total ^{8 sérica}

Infelizmente, isso nem sempre é o caso de todos os homens. Alguns podem lutar devido ao excesso de cabelo, excesso de conversão de testosterona em DHT ou má absorção geral. Além disso, como se pode ver claramente, 100mg causaria níveis potencialmente suprafisiológicos em média, já que 50mg provoca até 680ng/dL, ou 23,6 nmol/L. A aplicação dentro de 12 horas causaria outro pico subsequente que aumentaria gradualmente os níveis. Idealmente, deve-se usar um creme de dose baixa ou média e aplicar duas vezes por dia até que os níveis estáveis ​​sejam atingidos. Isso não é para desacreditar o creme, pois funciona para alguns homens e também pode imitar a liberação diurna natural de testosterona também.

Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG)

350-500iu administrados a cada 3,5 dias, ou 500iu três vezes por semana.

O HCG é um componente necessário para resultados de TRT bem-sucedidos. Estimula o testículo, mesmo que em pequeno grau, o que ajuda a produzir outros hormônios além da testosterona e do estradiol. Hormônios que são importantes para sua saúde e bem-estar. No caso de castrados físicos, o HCG pode ter efeitos benéficos em outros tecidos, como o cérebro; LH cerebral elevado pode melhorar a saúde geral do cérebro e prevenir doenças como a doença de Alzheimer ⁹ . Portanto, podemos presumir que, se o HCG cruzar a barreira hematoencefálica, podemos observar efeitos semelhantes ¹⁰. A dose, obviamente, varia para alguém que é fisicamente castrado, provavelmente sendo menor. Portanto, não desacredite – o NHS seria bem aconselhado a começar a incluir o HCG em seus regimes de tratamento de terapia com testosterona também.

Com uma dose de liberação de 500 ui a cada 3 dias, por via subcutânea, veríamos algo assim:

Figura 12 – Liberação média diária aproximada de HCG a 500iu a cada 3,5 dias, via administração subcutânea

Deve-se notar que isso não mostra a natureza bifásica do HCG, onde ocorrerá um pico subsequente. Tal protocolo de dosagem pode, com o tempo, levar ao excesso de estradiol devido a grandes picos e vales. Com grandes picos e vales, pode haver novamente mais respostas suprafisiológicas e declínios rápidos, por isso nosso raciocínio anterior para não querer isso.

Em 350iu, veremos exatamente o mesmo gráfico, mas com um eixo Y menor; ou seja, a dose é menor, pois usamos uma dose menor para começar. Novamente, isso não inclui variações óbvias entre os pacientes, como a taxa de absorção devido à variação do fluxo sanguíneo no local da gordura.

A Clínica de Saúde Masculina – Protocolos Iniciais Típicos

Na Clínica de Saúde do Homem, incentivamos a microdosagem. Usando a frequência de injeção mais eficaz com a menor dose viável, para alcançar o melhor resultado para o paciente. Isso inclui examinar os sintomas do paciente, discutir como o paciente se sente, ensaios/perfis bioquímicos, alterações na composição corporal, energia, desempenho de atividades e bem-estar mental. Ajustamos a dose com base nesses parâmetros e incluímos auxiliares, como inibidores de aromatase, quando necessário e conforme acordado com o paciente.

Cipionato de testosterona

12,5 mg administrados diariamente por injeção subcutânea.

A dosagem por via subcutânea levará a uma farmacocinética alterada, de modo que uma liberação mais estável da droga é administrada devido à redução do fluxo sanguíneo no tecido adiposo. Combine isso com a microdosagem com mais frequência e veremos diferenças muito menores entre o pico e o vale, levando a níveis diários de testosterona muito mais estáveis, conforme mostrado abaixo:

Figura 13 – Liberação média diária aproximada de Testosterona em 12,5mg de TC todos os dias

Enantato de testosterona

12,5 mg administrados diariamente por meio de injeção IM superficial.

Com Enantato de Testosterona, vemos um padrão muito semelhante, mesmo com injeções IM, embora haja uma diferença ligeiramente maior entre o pico e o vale devido a uma pequena variação de meia-vida com Enantato de Testosterona e Cipionato de Testosterona:

Figura 14 – Liberação média diária aproximada de Testosterona em 12,5mg de TE todos os dias

Undecanoato de testosterona (1000mg/mL) também conhecido como Nebido®

125mg administrados semanalmente via injeção IM profunda.

Nebido leva um tempo significativo para atingir níveis estáveis ​​devido à sua meia-vida relativamente longa, mas com uma dose de 125mg por semana, finalmente alcançamos níveis estáveis ​​com flutuações relativamente pequenas entre o pico e o vale para liberação diária, conforme mostrado abaixo :

Figura 15 – Liberação média diária aproximada de Testosterona em 125mg de Nebido todas as semanas

Se esta metodologia fosse adotada pelo NHS ou dentro da prática privada, um regime de dose de carga poderia melhorar o tempo necessário para alcançar a estabilidade.

Com 250mg a cada duas semanas, há uma variação maior novamente. Embora isso seja esperado, ainda é superior a outros protocolos (incluindo o recomendado pelo fabricante), pois não atingimos níveis suprafisiológicos, nem atingimos um ‘fundo do poço’ e retornamos a níveis quase hipogonadais antes do próximo injeção. Isso garante um equilíbrio hormonal ideal, saúde, bem-estar e qualidade de vida, enquanto toma menos injeções.

Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG)

100 iu administrados diariamente por injeção subcutânea.

O HCG, assim como o Cipionato de Testosterona, geralmente é indolor para injetar diariamente. Há poucas razões para não fazer isso e eu já dei razões pelas quais você deve potencialmente tomá-lo, mesmo que esteja fisicamente castrado! Portanto, não desacredite. A estabilidade com HCG também é garantida para que não causemos picos de E2 e outros problemas associados com grandes picos de testosterona e estradiol. Isso parecerá assim:

Figura 16 – Liberação média diária aproximada de HCG a 100iu todos os dias, via administração subcutânea

Como você pode ver, há no máximo uma diferença de ~ 30 iu entre o pico e o vale, muito melhor do que a diferença de quase 200 iu observada em consultórios particulares em outros lugares. Isso levará a níveis mais estáveis ​​e menos picos de E2, portanto, menos problemas gerais.

Nosso paciente zero: o homem ideal e a evolução da prática na clínica de saúde masculina

Discutimos a evolução da nossa prática clínica em ‘ Gold Standard TRT‘. Embora as diretrizes do BSSM nos tenham fornecido uma plataforma segura para trabalhar, acreditamos que nosso modelo de paciente atual é muito mais progressivo e atende aos melhores interesses do indivíduo. A medicina é uma prática; um clínico progressivo buscará continuamente melhorar o nível de cuidado que oferece ao seu paciente. É seguro dizer que os tempos mudaram, nossa compreensão da deficiência de testosterona e TRT aumentou exponencialmente e fizemos as adaptações necessárias. Enfrentamos inúmeros desafios ao longo do caminho e temos certeza de que enfrentaremos muitos mais. No entanto, abordamos cada um como uma oportunidade de consolidar, aprender ou melhorar. O dogma não deve ter lugar na medicina. Com isso, todos os nossos pacientes, mesmo aqueles que estão em sua jornada de TRT desde o início da clínica, estão agora microdosando, pois estamos confiantes de que é a maneira mais eficaz de alcançar níveis estáveis ​​de andrógenos masculinos. Gostaríamos de agradecê-los pela paciência e compreensão.

Nosso Paciente Zero ainda está conosco hoje e concordou em nos deixar usar seus dados para demonstrar em nível anedótico e de estudo de caso, como a microdosagem foi eficaz para ele. Ele é um homem de 57 anos, que apresentou Deficiência de Testosterona. Ele demonstrou sintomas clínicos de hipogonadismo, além de ter preocupações com perda de concentração, problemas de memória e ganho de peso.

Em janeiro de 2016, iniciamos seu primeiro teste de TRT com Undecanoato de Testosterona, o medicamento licenciado no Reino Unido para deficiência de testosterona. Isso começou com uma dose de saturação inicial de 1.000 mg, seguida por uma segunda dose de carga de seis semanas de 1.000 mg e, em seguida, doses de acompanhamento de 1.000 mg a cada 12 semanas. Após uma leitura abaixo do ideal de 13,6 nmol/l em setembro de 2016, oito meses após o início do TRT, tomamos a decisão de mudar para um intervalo de injeção de 10 semanas. Em dezembro de 2016, também tomamos a decisão de introduzir 500 iu de HCG a cada 3,5 dias porque, apesar de encurtar o intervalo de injeção e ele notar uma pequena melhora em sua sensação de bem-estar no TRT, ele ainda se sentia chateado. Lamentavelmente, os níveis mínimos do Paciente Zero permaneceram abaixo do ideal, então, em janeiro de 2017, o transferimos para intervalos de injeção mais curtos de oito semanas. Ele teve problemas subsequentes com estradiol elevado e então Anastrozol (um inibidor de aromatase) foi iniciado para controlar isso. Lamentavelmente, após 15 meses de undecanoato de testosterona, juntamente com 300 iu de HCG e 0,5 mg de anastrozol a cada 3,5 dias, seu nível mínimo ainda era de apenas 15,1 nmol/l.

Quando plotados em um gráfico, os níveis de testosterona do Paciente Zero enquanto estava em Nebido desde o início do tratamento ficaram assim:

Figura 17 – Níveis totais de testosterona do paciente Zero (NHS/TMHC) em Nebido, 1000mg/12 semanas

Em abril de 2017, tomamos a decisão de trocá-lo por Enantato de Testosterona, um éster de ação mais curta, para que pudéssemos titular sua dose com mais eficácia de acordo com a resposta. Tal como acontece com todos os protocolos médicos, não existe uma metodologia de tamanho único e o Paciente Zero não se saiu bem a cada 3,5 dias de injeções intramusculares de Enantato de Testosterona. Infelizmente, ele sofreu problemas com estradiol e hematócrito elevados, necessitando de intervenção. Posteriormente, tomamos a decisão de interromper o HCG, pois a logística de manter a medicação refrigerada tornava a conformidade um problema, e as flutuações hormonais teriam sido problemáticas.

Apesar do início difícil da terapia, tenho o prazer de informar que o Paciente Zero está recebendo injeções subcutâneas diárias de Cipionato de Testosterona (17,5 mg por dia), com 6,25 mg de Exemestano (um inibidor de aromatização) em dias alternados desde novembro de 2019, e está se saindo muito melhor. Ele agora tem níveis ótimos de andrógenos masculinos – Testosterona Total 28,2nmol/le Oestradiol 97pmol/l – todos os outros biomarcadores são saudáveis ​​e ele sente uma melhora subjetiva em sua sensação geral de bem-estar. Um gráfico seguirá assim que reunirmos pontos de dados suficientes para demonstrar isso.

Estudo de caso 2

Outro paciente, um homem de 37 anos, também ingressou em nossa clínica durante nossa evolução inicial do TRT. Ele também começou a tomar Undecanoato de Testosterona, no entanto, devido à sua idade, ele também começou a tomar 500iu HCG a cada 3,5 dias para ajudar a preservar a fertilidade. Novamente, com uma dose de saturação inicial de 1000mg de Undecanoato de Testosterona, seguida por uma dose de carga de seis semanas a 1000mg e depois uma dose de acompanhamento em 12 semanas. Seu intervalo de injeção foi então ajustado de acordo com seus sintomas qualitativos e leituras de vale.

Inicialmente, ficamos tranquilos com seus níveis saudáveis ​​de testosterona. O forte contraste em seus níveis com o paciente zero é em parte devido ao HCG causando a produção de testosterona intra-testicular. Apesar disso, ele infelizmente descreveu uma montanha-russa de emoções quanto mais longe ele estava de sua última injeção, algo que estava se tornando mais comumente relatado entre nossos pacientes em Undecanoato de Testosterona. Optamos por medir seus níveis de testosterona semanalmente para ver se poderíamos demonstrar uma mudança quantitativa em seus níveis, para apoiar seus sintomas subjetivos. Os resultados estão demonstrados no gráfico abaixo:

Figura 18 – Níveis de testosterona total de outro paciente (TMHC) em Nebido, 1000mg. A barra laranja representa os pontos de injeção; a linha azul representa a testosterona total com triângulos pretos mostrando pontos de dados

Como você pode ver, apesar de ter níveis mínimos saudáveis, houve uma variação significativa em seu nível de testosterona entre as injeções, fornecendo uma falsa garantia de estabilidade. Este gráfico demonstra claramente o ‘pico e vale’ que é frequentemente descrito pelos pacientes em intervalos de injeção tão amplos. Como mencionado anteriormente, devemos procurar atingir níveis estáveis. Da mesma forma, há uma grande variação tanto na prática quanto nos padrões dentro do domínio privado. TRT é uma condição médica complexa que, sem exceção, deve sempre ser conduzida por um médico. Um médico especializado e entende as nuances do TRT sempre alcançará resultados mais saudáveis ​​do que os pacientes cuja condição é gerenciada por um “gerente de caso” não médico. Tão importante quanto isso, certifique-se de encontrar um médico que esteja aberto a progredir com os métodos mais recentes porque,

Discussão e Conclusão

Os níveis de andrógenos masculinos seguem um padrão diurno, com processos anabólicos predominando durante a noite, o que significa que os níveis naturais de um homem são mais altos no início da manhã. Esta é a razão pela qual os níveis de testosterona são idealmente medidos entre as horas da manhã, das 08:00 às 11:00, em estado de jejum, pois a digestão diminui a testosterona. Um clínico precisaria avaliar a eficácia do eixo hipotálamo-hipófise gonadal (HPGA) na produção de testosterona sérica antes que outros processos fisiológicos, como digestão e exercício físico, alterem esses níveis séricos de testosterona. Isso é importante, pois fornece um nível de consistência para comparação estatística, e é bem reconhecido que os pacientes em TRT devem ter seus níveis medidos em um vale pelo mesmo motivo.

O ritmo diurno de 24 horas da produção natural de testosterona é demonstrado no gráfico abaixo. Embora haja variação ao longo de um dia, em média o típico homem saudável e natural produzirá entre 6 a 10 mg de testosterona por dia, destacando que sempre há relativa estabilidade ao longo de 24 horas ^11,12 . Você notará que a variação na testosterona é relativamente menor em homens jovens, embora aparentemente menos presente em homens mais velhos, provavelmente devido a um aumento relativo na SHBG que ocorre com a idade avançada concomitante com um declínio na produção do hormônio luteinizante (LH) e resposta testicular reduzida – isso é brevemente discutido em nosso blog ‘ TRT, SHBG & Saúde – Fatos, Perguntas e Evolução ‘.

A microdosagem diária de Cipionato de Testosterona (ou Enantato) e HCG, oferece um método eficaz para imitar essa produção fisiológica natural. Isso porque ainda causará a produção de um pico e vale, mas com uma pequena variação entre o pico e o vale uma vez que os níveis estáveis ​​sejam alcançados, bem como o que é visto no ritmo diurno natural da testosterona entre homens jovens (Figura 19), e o que foi demonstrado nos gráficos acima. Isso contrasta fortemente com os protocolos que defendem intervalos de injeção mais longos, o que acaba levando a variações muito maiores nos picos e vales. Isso geralmente causará mudanças extremas nos níveis que não são vistas na variação diária da Testosterona, nem são vistas mesmo em períodos de tempo mais longos.

Figura 19 – Produção natural de testosterona em um período de 24 horas demonstrando ritmo diurno em homens jovens e idosos ( Bremner WJ et al., 1983 )

Na prática clínica, a diferença que as injeções diárias de Cipionato de Testosterona (ou Enantato) tiveram na estabilidade também foi bastante acentuada. Todos os nossos pacientes que passaram da estabilidade relativa em protocolos de injeção menos frequentes, sem exceção, notaram uma diferença qualitativa em sua sensação de bem-estar agora que estão em microdosagem e não optariam por voltar ao regime de injeção anterior.

O nível quantitativo de um determinado hormônio presente em seu corpo a qualquer momento tem um efeito direto e indireto em vários processos fisiológicos. Para alcançar a homeostase, muito é muitas vezes tão ruim quanto muito pouco no que é um mecanismo muito complexo que requer um controle fino para uma função ideal. Com a microdosagem, notamos menos efeitos colaterais clínicos, como hematócrito elevado e estradiol elevado, que são bem reconhecidos com outros protocolos. Assim que a prática clínica voltar ao normal após a pandemia de COVID-19, planejamos realizar um ensaio clínico para demonstrar a eficácia da microdosagem.

Curiosamente, também notamos melhora na conformidade com pequenas doses diárias no tecido subcutâneo, pois as injeções são relativamente indolores em comparação com as injeções intramusculares mais tradicionais. A administração diária também significa que a injeção simplesmente se torna parte de sua rotina matinal, assim como escovar os dentes.

“Embora o pensamento de injeções diárias fosse assustador para começar, os efeitos positivos que tiveram no meu bem-estar superam em muito a desvantagem de ter que injetar diariamente.” – Alex, 38.

O objetivo do TRT deve ser restaurar os níveis de testosterona e seus metabólitos – estradiol e diidrogentostosterona (DHT) para dentro dos parâmetros fisiológicos normais. Isso ajuda a facilitar o crescimento e o reparo e melhora o bem-estar mental, além da saúde metabólica e da função sexual. Um objetivo básico deve ser reverter a deficiência confirmada de testosterona. Do ponto de vista do paciente, o objetivo principal pode ser reverter os sintomas negativos de testosterona baixa que eles apresentaram inicialmente. As diretrizes da BSSM sugerem apontar para uma testosterona total entre 15-30 nmol/L. Lamentavelmente, isso não considera o efeito de SHBG e albumina na testosterona livre, estradiol e DHT. A importância do SHBG foi discutida em ‘ TRT, SHBG & Saúde – Fatos, Questões e Evolução’. Precisamos adotar uma abordagem holística para o atendimento ao paciente, pois tanto o bem-estar qualitativo quanto os marcadores quantitativos podem diferir amplamente, entre 15 nmol/L e 30 nmol/L, com base no indivíduo.

Ao analisar e refletir sobre os dados acima, agora deve ficar claro por que consideramos o TRT padrão-ouro como injeções DIÁRIAS de testosterona e HCG. O objetivo do TRT é fornecer as bases necessárias para alcançar o equilíbrio hormonal e alcançar uma aparência de normalidade na vida.

Acreditamos que os médicos devem adotar uma abordagem mais progressiva ao TRT. O objetivo deve ser normalizar os níveis, ajudar a manter a função e reverter quaisquer sintomas negativos. TRT deve ser considerado Terapia de Reposição Hormonal. É bem reconhecido que a testosterona exógena suprime tanto a liberação de LH quanto do hormônio folículo estimulante (FSH) da glândula pituitária. Isso significa que o LH não estimula mais as células de Leydig dos testículos a produzirem testosterona e, correspondentemente, o FSH não estimula mais as células de Sertoli a produzirem espermatozoides. Esta é uma afirmação simplista, pois existem outras complexidades envolvidas, como a aromatização da testosterona em estradiol dentro dos testículos para ajudar a facilitar a espermatogênese.

A gonadotrofina coriônica humana (HCG) imita o LH e é usada pelo NHS para tratar a infertilidade masculina. Usamos HCG com TRT, pois fornece níveis de droga estáveis, devido à sua meia-vida relativamente longa em comparação com o LH. No entanto, o LH é liberado da glândula pituitária como resposta à estimulação do hormônio liberador de gonadotropina do hipotálamo, que por sua vez é liberado de forma pulsátil. Como já foi dito, os processos anabólicos predominam à noite (ou durante os períodos de descanso), portanto não há estimulação constante das células de Leydig para produzir testosterona e estradiol subsequente dentro dos testículos. Enquanto o HCG se liga ao mesmo receptor que o LH, seu mecanismo de ação e, portanto, os efeitos são mais constantes. Usar um análogo de LH seria claramente impraticável.

Lamentavelmente, nem o HCG nem o estradiol são mencionados nas diretrizes do BSSM. O tema do estradiol merece um artigo próprio, pois possui inúmeros benefícios para a saúde. Academicamente, há uma proporção ideal de testosterona para estradiol, algo discutido em ‘ A importância do estrogênio no TRT’ . No entanto, como acontece com a maioria das coisas na biologia, princípios não são o mesmo que regras, a individualidade biológica às vezes confirma isso. Isto é especialmente verdadeiro em relação a um nível ideal de estradiol e à relação T:E.

O TRT tradicional é muito parecido com o antigo anúncio da Ronseal “ faz exatamente o que diz na lata”, no entanto, como já discutido, preferimos a ideia de manter a função com HCG, enquanto otimizamos os níveis de testosterona com testosterona. Embora o papel principal do LH/HCG seja produzir testosterona intratesticular e melhorar a fertilidade (tivemos mais de 30 concepções bem-sucedidas em nossa coorte de pacientes), o papel do LH se estende além disso.

Deve-se notar que o HCG só deve ser prescrito sob supervisão de um especialista, pois não segue um efeito dose-dependente nos níveis de testosterona. Os homens apresentam graus variados de hipogonadismo primário (testicular), secundário (cérebro) e/ou terciário (prolactina). Muito poucos pacientes são apenas primários, a menos que sejam castrados, e nenhum é apenas secundário (exceto em doenças muito raras), então o efeito de uma dose fixa de HCG precisa ser testemunhado na prática clínica e a dose de testosterona ajustada adequadamente. Alguns dos meus pacientes mais jovens tiveram sua dose inicial de Cipionato de Testosterona cuidadosamente titulada para apenas 5 mg por dia (3,5 mg se você retirar o éster ligado à molécula de testosterona), a fim de mantê-los dentro dos parâmetros fisiológicos normais e bem-estar ideal . Mais uma vez, como referência,^11,12 . Como já dissemos várias vezes antes, mais não é melhor, tanto objetivamente ao avaliar biomarcadores quanto subjetivamente, ao descrever o bem-estar qualitativo. Estamos apenas buscando a normalidade.

A premissa por trás do TRT é alcançar níveis estáveis ​​de andrógenos masculinos para ajudar a facilitar os processos anabólicos. Testosterona, estradiol e DHT estão todos envolvidos nestes mecanismos e existe um número quantitativo ótimo para cada parâmetro, a proporção de T:E:DHT parece tão importante quanto o número absoluto. Nossa individualidade biológica significa que a dose e a proporção de um paciente devem ser tituladas de acordo com o afeto. Embora alguns pacientes possam inicialmente procurar níveis normais altos, na prática reduzimos a dose de testosterona em vários homens já em TRT para um valor mais médio, apenas para eles relatarem uma melhora subsequente em suas libidos e uma diminuição da ansiedade relatada anteriormente ou estado elevado.

O padrão ouro TRT vai ainda mais longe, o objetivo é também otimizar a função, dando aos homens uma dose apropriada de testosterona e HCG para sua genética, necessidades fisiológicas e utilização subsequente. Isso só pode ser feito através de uma titulação cuidadosa, certamente é um caso de “lento e constante vence a corrida”. A administração de um medicamento força uma reação fisiológica, mesmo que esse medicamento seja “corpo-idêntico”, um novo termo da moda no setor de saúde. Isso significa que tem um efeito subsequente em todos os parâmetros que a testosterona, o estradiol e o DHT influenciam. SHBG é um exemplo perfeito disso. Seu papel é discutido em detalhes em ‘ TRT, SHBG & Saúde – Fatos, Perguntas e Evolução’. Simplificando, é um ‘tampão’ para testosterona, estradiol. e DHT; um aumento no SHBG parece conferir uma vantagem positiva para a saúde. Doses agressivas e protocolos erráticos parecem diminuir o SHBG, que é uma das razões pelas quais não somos defensores do uso de creme de testosterona transescrotal em altas doses. Vimos um aumento ou normalização tranquilizadora na SHBG com microdosagem. Paradoxalmente, muitas vezes fico tranquilo quando um paciente previamente estável relata que sua sensação de bem-estar diminuiu muito ligeiramente, pois os parâmetros sanguíneos geralmente demonstram um leve aumento na SHBG. Um pequeno ajuste em seu protocolo garante o retorno ao bem-estar qualitativo, juntamente com a melhoria da saúde.

Existem complexidades em atribuir o que é um intervalo fisiológico ‘normal’, algo discutido em detalhes em ‘ Intervalos de referência de testosterona – o que deve ser considerado “normal” e por quê? ‘. O fato de que os intervalos de referência estão diminuindo consistentemente deve causar alarme tanto no médico quanto no paciente. Aplicar o normal a uma população doente não é agir no melhor interesse do paciente, essa queda no novo normal não pode refletir mudança evolutiva. Existem inúmeros elementos de contribuição, incluindo ‘ Disruptores Endócrinos e o Eixo HPG ‘. No entanto, acreditamos que a obesidade e a falta de atividade física são os maiores fatores que contribuem para um declínio nos níveis de testosterona, discutidos em profundidade em ‘ Me & My Fat – The Role of Fat on Your Hormonal Health’. A enzima aromatase, que converte a testosterona em estradiol, está localizada na adiposidade periférica e visceral. Este é o maior desafio individual tanto para o paciente quanto para o clínico em atingir uma proporção saudável de testosterona para estradiol para um bem-estar ideal.

Acreditamos firmemente que a deficiência de testosterona e a terapia de reposição de testosterona precisam de um campeão no Reino Unido. Vários estudos e pesquisas já demonstraram que o TRT é seguro, mas precisa ser mais eficaz. Precisamos desafiar as atitudes e práticas atuais para melhorar os resultados dos pacientes. Devemos ser responsivos à pesquisa qualitativa e quantitativa, juntamente com a experiência clínica. Precisamos ouvir o paciente, mas manter um elemento necessário de objetividade para que sempre atuemos em seu melhor interesse. Embora uma abordagem progressiva possa implicar um nível adicional de complexidade, na verdade o contrário se aplica. Mantenha-o simples, mantenha-o seguro. Precisamos de uma abordagem mais lógica e de bom senso para o TRT. Se aplicarmos nosso atual conhecimento e compreensão da farmacocinética aos medicamentos disponíveis; menor, injeções mais freqüentes levarão a níveis mais estáveis ​​de andrógenos masculinos. Isso é certamente o que encontramos em nossa própria prática clínica.

Tem sido uma jornada fascinante, mas desafiadora até hoje, olhamos para o futuro com aspirações de mudar a prática. Com isso dito, Gold Standard TRT está microdosando diariamente injeções subcutâneas de Cipionato de Testosterona (ou Enantato) e HCG.

Dr. Robert Stevens MBChB MRCGP Dip.FIPT

Joseph Hearnshaw BSc (Hons) DPS, MSc, MRSB

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